|
Optimismo realista frente a la enfermedad / La prioridad investigadora del Alzheimer y el envejecimiento / Importancia de las Asociaciones de Familiares de enfermos / El diagnóstico precoz / Las bases de un tratamiento que frene la enfermedad.
http://www.medicinainformacion.com/rudimentos_10.htm#futuro
El Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU., a través del Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA), publica anualmente un amplio dossier sobre el estado de la cuestión del Alzheimer escrito para el público general. El último, correspondiente a 2003 tiene una introducción relativa al impacto de la enfermedad sobre las personas afectadas, sus familias, sus amigos y sus cuidadores. En aquel país, un poco más que el 50% de los enfermos son cuidados en su domicilio y el resto en diferentes instituciones residenciales. Los cónyuges, hijos y amigos están sometidos a un estrés crónico emocional, físico y financiero durante largos años.
Asumiendo el progresivo envejecimiento de la población, las dimensiones médicas, sociales y económicas de esta enfermedad la convierten en un problema de salud pública de primera magnitud que se agranda notablemente de año en año. Por tanto, quienes mandan en el mundo han de tomarse muy en serio esta tragedia – cosa que en España no se advierte – y han de actuar urgentemente como es debido para domesticar esta plaga a través de una investigación prioritaria entre las demás prioridades sanitarias y sociales. Se ha de conseguir retrasar el inicio lo que repercutirá muy positivamente en que haya menos personas enfermas y en que se reduzcan enormemente los costes personales y monetarios que conllevan los cuidados.
La investigación que financia el Gobierno de los EE.UU. recae sobre tres áreas que se solapan: las causas y los factores de riesgo, el diagnóstico y las posibles curaciones y la ayuda a los cuidadores. Las mismas que, desde 1997, se estudian – aunque no se investigan en el debido grado – en las Conferencias Nacionales Alzheimer y las que se han expuesto en el Primer Congreso Nacional Alzheimer, de CEAFA, celebrado con mucho éxito recientemente en Castellón.
Hay que descubrir la base biológica del envejecimiento cerebral para entender cómo se estropea el cerebro en el Alzheimer. Se necesita saber porqué las neuronas pierden su capacidad de conducir estímulos de unas a otras – base de la vida de estas células – y porqué se van muriendo, cosa que no ocurre simplemente por senilidad. Es decir, hay que desentrañar definitivamente las causas del proceso para poder atajarlo. No solo las causas sino también las concausas como son circunstancias y estilos de vida que aumentan el riesgo de padecer este mal.
La preocupación investigadora se centra también en lograr diagnósticos tan tempranos como sea posible, mucho antes de que la demencia aparezca, ante los primeros síntomas y las primeras anomalías cerebrales que puedan apreciarse. Se buscan afanosamente marcadores diagnósticos de la enfermedad en los líquidos corporales (sangre, saliva, orina y liquido cefalorraquídeo), pruebas neuropsicológicas que detecten sutiles cambios cognitivos y exámenes de neuroimagen que precisen lesiones incipientes. Así se perfeccionarán los necesarios estudios poblacionales con adecuadas muestras de pacientes.
En paralelo, se trabaja mucho para descubrir y desarrollar tratamientos de todo tipo que mejoren los síntomas, frenen la progresión, retrasen el inicio de la enfermedad e incluso la prevengan.
Hay también muchos investigadores y profesionales sanitarios que trabajan arduamente para encontrar nuevos caminos de ayuda a los enfermos y a sus cuidadores de manera que sepan afrontar el declive intelectual de sus seres queridos y los problemas de conducta que puedan presentar.
Todas estas acciones requieren educar a la población y concienciarla sobre qué es y qué representa la enfermedad de Alzheimer. En este sentido, en España se está produciendo un punto de inflexión pero solo en el ámbito social, desgraciadamente no tanto en la esfera médica y científica. El Día Mundial Alzheimer, el 21 de septiembre, va teniendo mayor repercusión mediática cada año. El empuje que están cobrando las Asociaciones de Familiares de Enfermos locales, uniprovinciales, federadas y confederadas está siendo muy considerable.
En diciembre de 2002 se presentó oficialmente el Proyecto Alzheimer de la Fundación Reina Sofía (www.fundacionreinasofia.es), un gran proyecto arquitectónico para el abordaje multidisciplinar de esta enfermedad. Sobre una parcela de 18.500 m2 del PAU de Vallecas, cedida por el Ayuntamiento de Madrid, el 4 de octubre de 2004 se colocó la primera piedra y está previsto que este complejo socio-sanitario entre en funcionamiento a finales de 2006. Está formado por un centro de investigación, aulas de formación para cuidadores y familiares, residencia para 156 enfermos ycentro de día para la atención sociosanitaria de 40 personas. Este Proyecto tiene un diseño modular, flexible y exportable por lo que se puede adaptar a otros lugares del país. En realidad, con él llega a España el modelo implantado por el NIA en los EE.UU. a mediados de los ochenta y que tanto fruto han dado en la lucha anti-Alzheimer. Allí, se crearon por entonces más de 25 Centros Clínicos y de Investigación Alzheimer repartidos mayoritariamente por las costas este y oeste del país. De ellos nacieron los enormes progresos científicos que se han producido en los últimos 20 años. Pero, a medida que se fue sabiendo lo compleja y heterogénea que es, su solapamiento con otras enfermedades neurodegenerativas que pueden cursar con síntomas muy parecidos, se hizo necesario coordinar todos esos Centros, crear un banco de datos unificado y difundirtoda la información.
Se estableció un Centro Nacional de Coordinación en 1999 en la Universidad de Washington en Seattle. Su rendimiento científico está siendo extraordinario. El acceso a semejante banco de datos está permitiendo a los investigadores caracterizar mejor el Alzheimer, conocer sus causas genéticas y ambientales y comprobar las diferencias étnicas que existen en su presentación (menor en la raza hispánica que en la anglosajona, y, a su vez, mayor en la afroamericana). Allí se coordina tanto el ensayo con estatinas, que trata de comprobar si estos agentes que reducen el colesterol previenen o no el Alzheimer, como el estudio de cerebros y el cribado genómico de enfermos con síntomas psicóticos que evolucionan más rápidamente que los demás y pierden antes su autonomía funcional.
Esta sistemática y coordinada manera de trabajar es la que hace ver un futuro esperanzador, en la llegada de un día en el que la ciencia curará o podrá prevenir la terrible enfermedad de Alzheimer.
El dossier 2003 del NIA pone de manifiesto que la investigación progresa con paso rápido, revela que estamos más cerca de entender por completo las causas de este mal y anuncia la llegada de tratamientos verdaderamente preventivos y curativos.
Acaba de aparecer una nueva película titulada “Quick Brown Fox”, que relata la enfermedad de la madre de su directora, Ann Hedreen, y que está producida por su marido Rustin Thompson. El título está tomado del pangrama que usaban los antiguos linotipistas al iniciar su trabajo como línea de prueba. La frase completa que contiene las 27 letras del abecedario, “The quick brown fox jumped over the lazy dog”, aparece llenando incesantemente la pantalla al inicio del film como un teletipo estropeado. Sirve para que el espectador sepa desde el principio que los enfermos de Alzheimer repiten y repiten una y otra vez la misma sentencia o la misma pregunta. Es un recordatorio para no cansarse de repetir ¡ayuda al Alzheimer, investigación para el Alzheimer!.
Ha llegado el momento de decir basta a las buenas intenciones, hay que ir al grano. El grano es concienciar al sector público y al sector privado de la necesidad de encontrar líderes adecuados para dirigir programas de investigación, gestionarlos y coordinarlos. “Aquí [en España] hay un potencial humano impresionante. Lo demuestra lo que está dando de sí nuestra biociencia a pesar de las penurias existentes”. “Si fuéramos capaces de convencer a los poderes fácticos de la trascendencia de la ciencia y de la biomedicina, las cosas cambiarían para bien”. “Si fuéramos capaces de conseguir liderazgos de altura, buscando a las personas capaces de dedicar su vida a sacar adelante proyectos formidables, con la ayuda de los profesionales jóvenes, tendríamos la batalla ganada en un principio. No hacerlo es un error que pagaremos caro. Sin duda alguna lo estamos pagando ya”. Esto es lo que se ha escrito en El Mundo-Salud.
La población actual mayor de 60 años en los EE.UU. la forman 45 millones de personas, los mayores de 40 años son 117 millones. Un elevado número de estos ciudadanos, a medida que van envejeciendo, están expuestos a ir perdiendo memoria y otras funciones intelectuales en razón de diversas causas. Allí y aquí se conoce bien lo que hay que hacer y no hacer para mantener “un corazón sano”. Pero ni allí ni aquí se sabe bien como lograr “un cerebro sano” con el paso de los años. Esto último es mucho más complejo. Para tratar de aclarar este punto, se inició en 2001 en aquel país un programa que descubriera los factores predictores de envejecer bien, saludablemente, sin padecer problemas mentales ni emocionales. Se pusieron en marcha estudios epidemiológicos longitudinales muy bien diseñados y ya hay recogidos un buen número de datos. Pronto se detallarán los hallazgos y habrá una serie de recomendaciones para mantener la mente fresca y las emociones equilibradas a los 70, 80 o más años.
Se van a estudiar mediante resonancia magnética cerebraly tomografía con emisión de positrones 800 personas de edades comprendidas entre los 55 y los 90 años, 200 intelectualmente normales, 400 que padezcan solamente pérdida de memoria y 200 enfermos con Alzheimer de no más de dos años de evolución. A intervalos de tiempo prefijados, se les irán repitiendo esas pruebas de imagen con objeto de aclarar dónde y cómo se van produciendo las lesiones causantes del déficit cognitivo. El seguimiento se hará durante tres años. Así que los resultados llegarán en 2007-08. La información proporcionada por los estudios seriados de neuroimagen se correlacionará con la que se obtenga de la historia clínica, tests neuropsicológicos y marcadores biológicos (amiloide, tau, indicadores de inflamación y de estrés oxidativo). Lo previsible es que se logre diagnosticar muy precozmente con gran precisión a los sujetos que ya han sido definidos como de alto riesgo para padecer Alzheimer de manera que puedan recibir los nuevos tratamientos más rápida y eficientemente.
Han pasado más de 10 años desde que se descubrió que el alelo APOE E4, es un factor genético de susceptibilidad para padecer Alzheimer. Se conocen ahora al menos otras cuatro regiones en otros cromosomas (9, 10, 12, 14 y 18) donde pueden asentar polimorfismos de riesgo de Alzheimer de inicio tardío, el que ocurre en el 98% de los casos. Para identificar esos genes que faltan por conocer es necesario disponer de muchas muestras de ADN pertenecientes a personas de familias en las que aparezcan varios casos de Alzheimer. Así que en 2002 se pidió la colaboración de muchísimos enfermos y sus familiares para que donaran muestras de sangre con las cuales se crearon líneas de células “inmortalizadas”, células que se reproducen y regeneran permanentemente en el laboratorio. Tales líneas celulares son cruciales para estudiar de manera exhaustiva el ADN que contienen y aislar así nuevos genes de riesgo para sufrir Alzheimer. Se espera recoger entre 1000 y 2000 muestras de sangre para completar estos estudios. El primer paso dado ha sido encontrar familias en las cuales haya varios casos de Alzheimer en la misma o en dos generaciones sucesivas. A uno de estos familiares se le pidió que otorgara su consentimiento para participar en el proyecto, una vez que fue informado debidamente. Luego se interrogó a los sujetos que están participando en el estudio y se les extrajo una muestra de sangre. Estas muestras, para respetar el anonimato, recibían un código numérico de reconocimiento y se almacenan en la Universidad de Indiana. Desde allí se van distribuyendo a los laboratorios de genética que lo soliciten para que lleven a cabo la búsqueda de nuevos genes de predisposición. Los hallazgos que se vayan produciendo van a ser dados a conocer a los diversos investigadores para que trabajen sobre ellos. Cabe esperar que pronto se va a disponer de un patrón genético de cada enfermo para compararlo con el de sujetos normales. Se podrán saber así aspectos claves sobre cómo se origina la enfermedad y se podrá dibujar un perfil genético de riesgo en muchas personas con la ventaja de poder proporcionarles consejo genético individual y ofrecerles la posibilidad de tomar parte en ensayos clínicos preventivos. Esto puede reducir de manera sustancial el número de sujetos que han de participar en estos ensayos y disminuir muy sensiblemente sus costes. Así serán más rápidos y baratos estos estudios.
Hasta ahora, los estudios de presuntos medicamentos capaces de prevenir la enfermedad son muy largos y muy costosos. Su presupuesto gira alrededor de los 30 millones de dólares. La duración media es de seis años. El gasto mayor se origina porque los sujetos del ensayo han de trasladarse repetidas veces al hospital para ser examinados. Otra manera importante de abaratarlos es disponer de herramientas e instrumentos con los que medir el estado cognitivo de los sujetos en el propio domicilio mediante cuestionarios, entrevistas telefónicas y uso de internet. Para ello se están desarrollando nuevos métodos que permitan conocer desde el propio hogar el estado intelectual de la gente mayor, su memoria, su capacidad para realizar las tareas cotidianas y su calidad de vida sin necesidad de tener que ir a los hospitales. Este procedimiento es otro avance para ampliar la participación en ensayos clínicos preventivos, a más bajo precio y sin carga adicional de viajes y gastos para quienes cuidan a estas personas.
En condiciones normales, la APP sigue la ruta antiamiloidogénica. Es cortada por la enzima alfa-secretasa formando proteínas de menor tamaño que son buenas, solubles y tienen propiedades tróficas para la vida de las neuronas. Se entiende bien que un camino claro para curar el Alzheimer sea estimular y promover la acción de esta alfa-secretasa para que la APP se procese por la vía normal. Los estudios en este sentido, alguno de ellos con extracto de ginkgo biloba, todavía están a nivel de experimentación animal pero son prometedores y esperanzadores.
Actualmente, se están investigando en fase III de ensayo clínico casi una docena de medicamentos. Por primera vez, se intenta frenar la progresión del terrible Alzheimer. Probablemente, a más largo plazo, estos fármacos podrían ser utilizados como prevención primaria de este mal cuyas lesiones moleculares comienzan a aparecer a partir de los 40 o 50 de edad aunque los primeros síntomas tarden 20 o 30 años en aparecer.
Es fácil de entender que cualquier eventual agente terapéutico que trate de prevenir, retrasar el inicio o frenar el curso progresivo del proceso ha de actuar sobre alguna de las distintas etapas de la cascada patogénica. A nadie se le escapa que cuanto antes se actúe en la cascada, más radical será el efecto terapéutico. Lo ideal es lograr agentes antiamiloides para que no se formen las placas y agentes que eviten la fosforilación y agregación de tau para que no se formen los ovillos.
La empresa biofarmacéutica Myriad Genetics, de Salk Lake City, ha iniciado un ensayo con fluribuprofeno, bajo la marca registrada de Flurizan. Lo previsible es que los resultados se conozcan en primavera de 2007.
Otra posibilidad es evitar la conversión de los oligómeros solubles de amiloide en estructuras insolubles ricas en pliegues ß que son las que forman los depósitos. El medicamento Alzhemed, de la compañía canadiense Neurochem, se opone a esta fibrilización, inhibe su depósito, disminuye el amiloide vascular, rebaja la concentración de amiloide en el plasma y atenúa también la respuesta inflamatoria. Alzhemed ha comenzando en EE.UU., Canadá y Europa (participando algunos centros españoles) el ensayo correspondiente que tendrá una duración de 18 meses.
La famosa vacuna para el Alzheimer sufrió un serio revés en 2002 cuando un 6% de los enfermos vacunados sufrieron graves encefalitis provocadas por tal vacuna. Pero esta vacunación funcionó, limpió las placas del cerebro. Elan, la firma empeñada en conseguir una inmunoterapia inocua y efectiva para esta enfermedad, tiene en ensayo de seguridad y tolerancia el anticuerpo monoclonal AAB-001 desde hace 18 meses cuyos resultados se publicarán dentro de tres meses y lo va a llevar a fase III dentro del año en curso. El anticuerpo se une a los oligómeros de amiloide y lo desplaza desde el cerebro al líquido cefalorraquídeo. Desde aquí pasa a la sangre y luego se elimina por el hígado y los riñones. Lars Ekman, director de I + D de Elan ha comunicado a The Sunday Bussiness Post que la compañía confía que tal anticuerpo llegue al mercado en 2008-2009.
El último grito en la investigación de anticuerpos anti-amiloide es que su acción depuradora de las placas amiloides y reparadora del daño axonal y dendrítico se puede visualizar en ratones modelos de Alzheimer a través de una milimétrica ventana abierta en su cráneo mediante un microscopio de fluorescencia de doble fotón.
La otra vertiente que ofrece posibilidades de frenar esta enfermedad es la de evitar la patología de tau para que no se cargue y no se agregue formando ovillos. Para eso hay que inhibir la acción de una cinasa llamada GSK-3. El litio ya está en ensayo en Londres. Es un agente que puede reducir la formación tanto de placas como de ovillos. Llamativamente, el antiepiléptico valproato es otro posible inhibidor de GSK-3 que está en ensayo. Algunas compañías farmacéuticas, entre ellas Astra-Zeneca y Neuropharma están desarrollando pequeñas moléculas inhibidoras de GSK-3 que cabe esperar que comiencen pronto su desarrollo clínico. El medicamento anticanceroso placlitaxel estabiliza los microtúbulos del citoesqueleto neuronal y podría llegar a un ensayo clínico en pacientes.
Las famosas células madre son una utópica esperanza alcanzable para trataresta enfermedad pero, si se tiene en cuenta que en el Alzheimer hay mucha superficie de corteza cerebral dañada y muchos centímetros cúbicos con millones de neuronas muertas, es harto difícil imaginarse cómo y dónde se pueden hacer injertos de células madres que se diferencien bien en nuevas neuronas, establezcan conexiones entre sí con las vecinas y, sobre todo, que esas nuevas neuronas se libren de la acción neurotóxica del Aß que es la madre del cordero. Sin embargo, no me niego a la posibilidad de este avance terapéutico aunque veo más verosímil potenciar la neurogénesis, la formación de nuevas neuronas, facultad natural que existe también en el cerebro del adulto. Esa neurogénesis podrá estimularse mediante modificación de genes o aplicación de factores tróficos pertinentes.
En noviembre de 2006 se cumplirá el primer centenario del descubrimiento que hizo Alois Alzheimer a principios del siglo XX. Cabe hacer cábalas, tras lo dicho, de que en esa fecha podrá hablarse de que el Alzheimer ha comenzado a ser una enfermedad curable. Por fortuna, se están ganando muchas batallas en esta guerra contra el Alzheimer cuya conquista ya no parece una quimera.
------------------------------------------------------------------------
"Rudimentos sobre la enfermedad de Alzheimer"
es una publicación del Profesor José Manuel Martínez Lage.