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La revista Neuron de 5 de agosto pasado publica una elegantísima investigación en ratones llevada a cabo por el grupo de Frank LaFerla, del Departamento de Neurobiología de la Universidad de California en Irvine, que conduce a la antesala de la curación definitiva del Alzheimer si el tratamiento se lleva a cabo cuando la enfermedad está en fase incipiente o los síntomas son todavía poco acusados.
José Manuel Martínez Lage,
Profesor y Consultor de Neurología, Unidad de Trastornos de Memoria,
Clínica Universitaria. Universidad de Navarra, Pamplona
Correo electrónico: jmmarlage@unav.es
Pamplona, 5 de agosto de 2004
Les voy a contar la maravillosa historia y la consistencia de estos fantásticos progresos pidiéndoles disculpas por interrumpir su descanso estival. Me justifica la trascendencia de lo que está aconteciendo en la conquista de esta tremenda y espantosa enfermedad. Por lo demás, si usted piensa que el Alzheimer me obsesiona, está lleno de razón.
En 1906 el Dr. Alzheimer descubrió al microscopio, en el cerebro de una de las enfermas que atendió y que murió completamente demenciada, las dos lesiones causantes de la enfermedad bautizada con su apellido: las placas y los ovillos. Desde entonces quedaba claro que para escudriñar el origen de este mal había que explicar de dónde venían tales placas y ovillos; también era evidente que la condición sine qua non para curarla se hallaba en eliminar del cerebro tanto las placas como los ovillos. Inevitablemente, he de escribir con «palabros» del lenguaje científico para hacerme entender.
Mediada de la década de los setenta, una vez quedó demostrado que el Alzheimer es la causa de al menos el 65% de los casos de demencia en las personas mayores, comenzó el ataque científico contra esta enfermedad. Al principios de los noventa ya se conocía la estructura, ultraestructura y composición bioquímica de estas dos formaciones aberrantes. Las placas están constituidas por agregados de proteína amiloide mal plegada y los ovillos por filamentos de proteína tau cargada de fósforo. También para entonces se habían descubierto los genes que regulan esas dos proteínas. Se dio un paso de gigante al descubrirse entre 1991 y 1996 que, en un puñado de familias (no más de 200 en todo el mundo), el Alzheimer se trasmite de los padres al 50% de los hijos porque son portadores de una mutación en alguno de los tres genes conocidos con las siglas APP, PS-1 y PS-2. Estos hallazgos arrojaron mucha y necesaria luz para desentrañar el misterio del Alzheimer, y permitieron desarrollar modelos de la enfermedad humana microinyectando tales mutaciones en embriones de ratón e implantándolos luego en el útero de la rata cuya descendencia presentaba en sus cerebros lesiones semejantes a las que vio Alzheimer en el cerebro de aquella enferma. Estos ratones, llamados transgénicos, sobre los que se trabaja en el Laboratorio de Neurobiología de la Universidad de Navarra, se fueron perfeccionando de manera que los ovillos y placas que se ven en sus cerebros son en todo semejantes a los que tienen los enfermos con Alzheimer. Así se puede ensayar en ellos todo tipo de presuntos medicamentos para ver si se previenen o se curan las lesiones. Una maravilla.
Los investigadores de Irvine que citaba al principio colocaron anticuerpos antiamiloide (vacunación pasiva) directamente en el hipocampo, la zona del cerebro en donde comienza la enfermedad, de ratones triplemente transgénicos, conteniendo las tres mutaciones mencionadas. A los siete días de la inyección intracerebral ¡no quedaba ni rastro de las placas de amiloide y poco después desaparecían también los ovillos de tau! Es decir, se habían eliminado las lesiones en el cerebro de estos animales. Ahora bien, si se inyectaban el anticuerpo cuando ya habían pasado meses y el ratón ya tenía ovillos con muchísimo fósforo, estos no desaparecían. Además, si en lugar de inyectar tales anticuerpos monoclonales, se administraba una compuesto llamado DAPT que inhibe una enzima (gamma secretasa) culpable de la formación de amiloide neurotóxico, se producía el mismo efecto espectacular: desaparecían las placas y los ovillos.
En conclusión, ha quedado demostrado que en «el alzheimer» del ratón transgénico pueden eliminarse las lesiones que van apareciendo en su cerebro. Por otra parte, pese al tremendo revés que supuso la obligada interrupción en 2002 del primer intento de vacuna anti-Alzheimer por las complicaciones encefalíticas que surgieron en el 17% de los más de 300 enfermos que participaron en la prueba, estos anticuerpos monoclonales ya han sido administrados desde el otoño de 2003 a sujetos voluntarios sanos que al parecer los han tolerado sin complicación alguna. Extraigan ustedes la conclusión: dentro de pocos años vamos a asistir con toda probabilidad y verosimilud a ensayos clínicos con medicamentos que van a tratar de curar el Alzheimer en personas con síntomas muy incipientes y aún muy sutiles, como son las pequeñas pérdidas de memoria, cambios de personalidad, despistes en las calles, apatía o desinhibición y no encontrar las palabras que uno quiere decir. En pro de este diagnóstico precoz trabajan los doctores Pablo Martínez-Lage, en la Unidad de Trastornos de Memoria de la CUN, y José María Manubens, en la Unidad de Demencia del Hospital Virgen del Camino. En julio de 2006, primer centenario de los descubrimientos de Alzheimer, tendrá lugar en Madrid la Décima Conferencia Internacional sobre Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Afines, cuyo comité científico local presidimos el Dr. Jesús Avila, del Centro de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid y el que suscribe. ¿Podremos brindar ya entonces por la curación del Alzheimer?
"Ojo Avizor: Alzheimer día a día"
es una sección exclusiva del Profesor José Manuel Martínez Lage.