Hace tiempo que la ciencia busca un remedio contra el mal de Alzheimer, la causa más común de demencia en la edad adulta. Una de las últimas esperanzas son los llamados moduladores de la gamma secretasa (GSM, por sus siglas en inglés). La gamma secretasa es la enzima que fabrica, cortando como una tijera una molécula de gran tamaño, las proteínas que al aglutinarse forman las placas degenerativas que dañan el cerebro de estos pacientes.

Estas cadenas proteicas, llamadas péptido beta amiloide o Abeta, pueden tener longitudes diferentes, en función del punto en el que la secretasa haga el corte. En general, cuanto más larga es Abeta, más facilidad tiene para agregarse -como la Abeta 42-, y cuando más pequeña, más capacidad para evitar la acumulación (Abeta 38).

En la carrera por hallar una cura para el Alzheimer se han probado fármacos que inhibían completamente la actividad de la gamma secretasa para evitar la producción de Abeta. Pero estas terapias resultaron excesivamente tóxicas. "La inhibición total de una enzima puede provocar efectos colaterales no deseados porque estos catalizadores actúan sobre muchos sustratos y tienen funciones biológicas necesarias", ha explicado a elmundo.es Tomas Kukar, del departamento de neurociencia de la Clínica Mayo en Jacksonville (Florida), uno de los autores del trabajo publicado en 'Nature'.

MECANISMO DE ACCIÓN ASOMBROSO

Los GSM, familia a la que pertenecen compuestos tan conocidos como el ibuprofeno, son capaces, sin embargo, de modificar la producción de estas proteínas sin alterar otras funciones y han demostrado retrasar la aparición de esta enfermedad y de inhibir la producción de la Abeta dañinas. Pero, ¿cómo?

Kukar y un equipo conformado por 28 investigadores más de cuatro países distintos han descubierto el impactante funcionamiento de los GSM. Mediante varios experimentos 'in vitro', observaron que estos compuestos no se unían a la enzima gamma secretasa ni a un receptor, como es habitual.

Sólo quedaba una posibilidad: que ejercieran su acción uniéndose al sustrato (la proteína sobre la que actúa la enzima). Este tipo de reacción es prácticamente insólita y es una gran noticia, a tenor de la acogida que ha tenido en la comunidad científica; optimismo que se refleja en un editorial firmado por Thomas Kodadek, de la Universidad de Texas.

"Si los descubrimientos de Kukar y sus colegas son relevantes para otras proteasas [enzimas de la misma clase] y sus sustratos [moléculas sobre las que actúan], puede significar que existe una clase completamente nueva de dianas para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades", concluye Kodadek.

UNA ESPERANZA CONTRA LA DEVASTADORA DEMENCIA

Los GSM para el Alzheimer están en la actualidad en estudio, a punto de entrar en la última fase de los ensayos clínicos. De fracasar, las conclusiones de Kukar ayudarán a mejorar estos medicamentos. No obstante, las evidencias invitan a la esperanza. Los GSM inhiben la síntesis de las Abeta largas, bloquean su unión y aumentan la producción de Abeta cortas que, por sí mismos, inhiben también la agregación. Tres acciones útiles contra esta enfermedad.

La diferencia con otros tratamientos, explica Kukar, es que "los GSM son una estrategia terapéutica enfocada hacia la causa subyacente del mal de Alzheimer, que pensamos es la acumulación y agregación del péptido beta amiloide".

"En una visión más amplia -continúa el autor- este descubrimiento nos animará a nosotros y a otros investigadores a tratar de identificar otros sustratos enzimáticos que puedan ser beneficiosos para otras enfermedades".

Los ensayos con uno de estos fármacos, el tarenflurbil (FlurizanTM) se encuentran en fase III, y este verano se harán públicos los resultados de la primera parte, en la que participaron 1.600 pacientes. Las conclusiones de un trabajo en fase II, publicados en abril en 'The Lancet', hablaban de beneficios en personas con estadios medios de la enfermedad.

Autor: Cristina de Martos
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