«Si antes de este trabajo hubiéramos preguntado si sería posible restaurar la función de las células madre en numerosos tejidos simplemente inactivando un único gen, mucha gente hubiera respondido que no, que no se obtendría un efecto significativo con un solo gen, puesto que el envejecimiento es un fenómeno demasiado complejo». Sean Morrison, investigador de la Universidad de Michigan y el Howard Hughes Medical Institute (HHMI), explica con esta frase la relevancia del hallazgo ahora publicado. Lo que su grupo de investigación, y otros dos, han encontrado es que basta la actividad de un gen para hacer que al menos tres tipos de tejidos distintos pierdan su capacidad de regeneración. Esa pérdida de la capacidad de regeneración es propia del proceso de envejecimiento, por lo que se diría -simplificando- que un solo gen hace envejecer a esos tejidos, o al menos que es responsable de uno de los síntomas principales del envejecimiento.

La proteina p16INK4a

La capacidad de regeneración de un tejido tiene que ver con sus células madre, células progenitoras de las células especializadas de cada tejido. Era sabido que la capacidad regenerativa de estas células disminuye con la edad, y que esa disminución conduce a muchos de los síntomas del envejecimiento. Pero ¿qué mecanismo dirige esa pérdida de capacidad de las células madre? Para responder a esa pregunta los tres grupos que ahora publican sus resultados en Nature se concentraron en estudiar la proteína p16INK4a, que inhibe la progresión del ciclo celular e induce a la senescencia. Además, es conocida por su capacidad de suprimir tumores. Pero, como explica Morrison, «hasta ahora se creía que p16INK4a no se expresaba en tejido normal y por tanto no tenía una función fisiológica, sino que sólo se activaba cuando algo no funcionaba bien en la célula».

Lo que han visto los investigadores es que esta proteína -producto, como todas las proteínas, de la expresión de un gen- simplemente aumenta con la edad, y que es ese aumento lo que hace perder a las células madre su capacidad para regenerar tejidos. El grupo de D. Scadden y V. Janzen, del Instituto Harvard de Células Madre en Boston (EEUU), trabajó con células madre hematopoyéticas, obtenidas de la médula ósea y progenitoras de los glóbulos blancos sanguíneos. Los investigadores demostraron que cuando no hay p16INK4a las células madre hematopoyéticas mantienen su capacidad. Usaron para ello ratones manipulados genéticamente que no expresaban el gen de la p16INK4a, y analizaron sus células madre hematopoyéticas.

La proteína p16INK4a inhibe la progresión del ciclo celular e induce a la senescencia Cuando los ratones eran jóvenes, observaron, no había diferencias apreciables entre los ratones transgénicos y los normales, algo esperable puesto que los ratones jóvenes normales tienen poca p16INK4a. Sin embargo, los ratones transgénicos, sin p16INK4a, adultos mostraban muchas más células madre hematopoyéticas que sus coetáneos normales. «La falta de p16INK4a ralentiza el declinar asociado a la edad de las células madre hematopoyéticas», explican C. M. Beausejour (Universidad de de Montreal) y J. Campisi (Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, California, EEUU), autores de otro artículo en Nature que comenta los trabajos sobre p16INK4a.

Otro de estos trabajos se centra en el páncreas, el órgano responsable entre otras cosas de producir insulina, la hormona que regula el aporte de glucosa a las células, y cuya función también disminuye con la edad. N. Sharpless y J. Krishnamurthy (Universidad de Carolina del Norte, EEUU) demuestran que la expresión de p16INK4a también aumenta con la edad en el páncreas. En concreto, en los conglomerados celulares llamados islotes de Langerhans que contienen las células que sintetizan insulina y sus células madre progenitoras. «Los autores encuentran dos tipos de evidencias de que p16INK4a limita la proliferación de las células de los islotes a medida que el organismo envejece», explican Beausejour y Campisi. «En primer lugar, los ratones modificados genéticamente para producir mucha p16INK4a de jóvenes mostraron una proliferación reducida de los islotes. Pero además, en los ratones adultos deficientes en p16INK4a se producía un declinar de la proliferación de los islotes mucho menor».

Células madre y cerebro

La tercera publicación, del grupo de Morrison, tiene que ver con la capacidad de los cerebros ‘viejos’ de generar nuevas neuronas. Los investigadores ya sabían que el cerebro pierde en parte la capacidad de producir neuronas a medida que envejece, pero se desconocía el mecanismo molecular que regulaba el proceso. La observación de que el gen de p16INK4a se vuelve más activo a medida que los tejidos envejecen les puso sobre la pista. Los investigadores analizaron la actividad de las células madre en un área precisa del cerebro, la zona subventricular, un importante centro de producción neuronal (neurogénesis) en adultos. Y compararon, de nuevo, ratones normales con ratones transgénicos sin el gen de p16INK4a y por tanto, incapaces de producir su proteína.

Al igual que ocurría con las células madre hematopoyéticas, cuando los ratones eran jóvenes apenas había diferencias, en cambio los ratones adultos sin p16INK4a mostraban una capacidad mucho mayor de generar neuronas que los normales. «No es que lográramos devolver la juventud a un cerebro viejo eliminando el gen p16INK4a, pero los ratones sin este gen sí que mostraban más neurogénesis cuando envejecían», dice Morrison en un comunicado del HHMI. «Esto nos dice que p16INK4a no es el único gen con un papel en el envejecimiento del cerebro, pero es una parte importante».

La conclusión global es que estos hallazgos aclaran en gran medida el porqué de la pérdida de capacidad de regeneración asociada a la edad. «La gente tiende a pensar que los tejidos viejos tienen menos capacidad de regenerarse porque están ‘gastados’», apunta Morrison. «Pero este trabajo muestra que no es sólo que se estén gastando, es que se están ‘apagando’ activamente».

¿FÁRMACOS DE LA ETERNA JUVENTUD?
La pregunta inmediata es: ¿redundarán estos descubrimientos en fármacos que inhiban la actividad de p16INK4a, y logren por tanto preservar la capacidad regeneradora propia de la juventud? La respuesta de los investigadores es unánime: un tratamiento así también aumentaría el riesgo de desarrollar un cáncer.

Como escriben Beausejour y Campisi, «la proliferación de las células madre es un arma de doble filo. Aunque asegura la reparación de los tejidos y la regeneración, también expone a los tejidos al riesgo de sufrir enfermedades hiperproliferativas, de las cuales el cáncer es la más letal. Este riesgo está mitigado por mecanismos de supresión de tumores, que bien eliminan potenciales células cancerígenas mediante la muerte celular programada (apoptosis), o bien previenen su proliferación, a menudo frenando de forma permanente el ciclo de división celular (senescencia)». Como consecuencia, las ventajas para la longevidad derivadas de la proliferación de células madre se ven comprometidas por mecanismos que previenen la aparición del cáncer. Los autores recuerdan que es frecuente que los ratones transgénicos sin p16INK4a mueran de cáncer antes de llegar a la vejez.

Morrison expone la misma idea. Su hipótesis es que p16INK4a es un supresor de células madre que evolucionó como parte de una maquinaria reguladora que estimula la proliferación celular. «Estamos seleccionados para, por un lado, mantener la capacidad regeneradora de nuestros tejidos a lo largo de la vida adulta, de forma que podamos sobrevivir a las heridas; y, por otro lado, para limitar la proliferación de nuestros tejidos con la edad, de forma que las células no se dividan incontroladamente. […] La parte buena es que los genes como p16 nos permiten envejecer antes de que tengamos cáncer, pero la mala noticia es que nos hacen perder capacidades con los años».

FUNDACIÓN EROSKI

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